Жир правильного цвета держит кровяное давление под контролем

Новое исследование выясняет, как бежевый жир контролирует кровяное давление.

Ожирение вызывает гипертонию. Гипертония вызывает сердечно-сосудистые заболевания. А сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности во всем мире.

Хотя связь между жиром и высоким кровяным давлением явно занимает центральное место в этой смертельной цепочке, ее биологическая основа долгое время оставалась неясной. Что такого особенного в жире, который влияет на функцию сосудов и контроль артериального давления?

Теперь новое исследование демонстрирует, как термогенный бежевый жир — тип жировой ткани, отличный от белого жира, который помогает организму сжигать энергию — напрямую влияет на контроль артериального давления.

Опираясь на клинические данные о том, что люди с бурый жир Имеют меньший риск гипертонии, исследователи создали мышиные модели, которые не могут образовывать бежевый жир (термогенное жировое депо у мышей, которое больше всего напоминает бурый жир взрослого человека), чтобы посмотреть, что происходит, когда эта ткань теряется. Они обнаружили, что потеря бежевого жира повышает чувствительность кровеносных сосудов к одному из наиболее важных сосудосуживающих гормонов (ангиотензину II) и что блокирование фермента, участвующего в укреплении сосудов и нарушении нормальной передачи сигналов, может восстановить здоровую функцию сосудов у мышей.

Эти результаты, опубликованные в Наукараскрывают ранее неизвестный механизм, вызывающий высокое кровяное давление, и указывают на более точные методы лечения, нацеленные на связь между жиром и кровеносными сосудами.

«Мы уже давно знаем, что ожирение повышает риск гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, но лежащая в его основе биология никогда не была полностью понята», — говорит Пол Коэн, руководитель Лаборатории молекулярного метаболизма Уэсли Р. и Уильяма Х. Джейнвей.

«Теперь мы знаем, что не только жир сам по себе, но и тип жира — в данном случае бежевый жир — влияет на функционирование сосудистой сети и регулирует кровяное давление во всем организме».

Не все жиры одинаковы

Коэн и его коллеги хорошо знали, что бурый жир содержит ключ к разгадке тайны гипертонии. Бурый жир, обнаруженный у новорожденных, животных и некоторых взрослых (обычно в области шеи и плеч), сжигает энергию и выделяет тепло, в отличие от своего более известного родственника, белого жира, который хранит калории. Предыдущие лабораторные исследования показали, что люди с большим количеством бурого жира имеют значительно меньшие шансы на гипертонию и другие кардиометаболические расстройства. Но эти данные пациентов могли лишь установить корреляцию. Демонстрация причинно-следственной связи и раскрытие действующего механизма потребуют контролируемых экспериментов в лаборатории.

«Мы знали, что существует связь между термогенной жировой тканью (бурым жиром) и гипертонией, но у нас не было механистического понимания того, почему», — говорит Маша Коенен, научный сотрудник лаборатории Коэна.

Поэтому команда разработала модели мышей, которые были здоровы во всех отношениях, за исключением одного: полная потеря идентичности бежевого жира, мышиного аналога индуцируемого бурого жира, наблюдаемого у взрослых людей. Удалив ген Prdm16 специально в жировых клетках, исследователи выборочно удалили идентичность бежевого жира у здоровых мышей, изолировав переменную бежевого жира от мешающих факторов, таких как ожирение или воспаление.

«Мы не хотели, чтобы модель была аналогией человека с ожирением и худощавого человека», — объясняет Коэнен. “Мы хотели, чтобы единственная разница заключалась в том, были ли жировые клетки у мышей белыми или бежевыми. Таким образом, сконструированные мыши представляют собой здорового человека, у которого просто нет бурого жира”.

Это было, казалось бы, незначительное изменение, имевшее огромный эффект. Жир, который окружает кровеносные сосуды этих искусственно созданных мышей, начал экспрессировать маркеры белого жира, в том числе ангиотензиноген, предшественник основного гормона, повышающего кровяное давление. У мышей было повышенное кровяное давление и среднее артериальное давление, а анализ тканей показал, что вокруг сосудов начала накапливаться жесткая волокнистая ткань. И когда команда проверила артерии этих животных, они обнаружили, что у сосудов развилась поразительная гиперчувствительность к ангиотензину II, одному из самых сильных сигналов артериального давления в организме.

«Мы были удивлены, обнаружив такое радикальное ремоделирование жировой ткани, выстилающей сосудистую сеть», — говорит Коэнен.

Кроме того, секвенирование одноядерной РНК показало, что при отсутствии «бежевого жира» сосудистые клетки включили генную программу, которая способствует образованию жесткой волокнистой ткани, что делает кровеносные сосуды менее гибкими, заставляет сердце работать сильнее и повышает кровяное давление. Чтобы точно определить сигнал, ответственный за эти изменения, команда протестировала секретируемые медиаторы, высвобождаемые жировыми клетками с дефицитом бежевого жира, и обнаружила, что перенос этой жидкости только на сосудистые клетки может активировать гены, которые способствуют развитию фиброзной ткани.

С помощью больших наборов данных по экспрессии генов и белков исследователи идентифицировали единственный фермент, секретируемый этими адипоцитами, QSOX1, который связан с ремоделированием тканей при раке. Они обнаружили, что бежевый жир обычно удерживает QSOX1 выключенным, но когда бежевая идентичность теряется, фермент вырабатывается в избытке, и это запускает каскад событий, которые приводят к гипертонии. Наконец, чтобы подтвердить, что виноват QSOX1, команда создала мышей, у которых не было ни Prdm16, ни Qsox1. У этих мышей, как и предполагалось, не было бежевого жира или сосудистой дисфункции.

В совокупности данные раскрывают независимую от ожирения сигнальную ось, в которой потеря идентичности бежевого жира высвобождает QSOX1, вызывая вредное ремоделирование кровеносных сосудов и повышая кровяное давление. Исследователи также сообщают, что в больших клинических когортах люди, несущие мутации в PRDM16 — том же гене, потеря которого активирует QSOX1 у мышей, — демонстрируют более высокое кровяное давление, что указывает на то, что их наблюдения за бежевым жиром и гипертонией у мышей хорошо переносятся на людей.

Фермент, повышающий кровяное давление

Это исследование является победой научной методологии, известной как «обратный перевод», которую часто используют учёные-врачи, такие как Коэн. В этом случае Коэн, который лечит пациентов в Мемориальном центре Слоан-Кеттеринг, использовал модели мышей в лаборатории, чтобы объяснить загадочный феномен, проявляющийся у его пациентов-людей. Этот итеративный цикл между биологией человека и механическими экспериментами открыл новую молекулярную точку входа для понимания и потенциального лечения гипертонии.

Полученные здесь результаты способствуют реализации всеобъемлющей миссии лаборатории Коэна по раскрытию клеточных и молекулярных механизмов, с помощью которых ожирение приводит к развитию заболеваний, предлагая новое механистическое объяснение состояний, связанных с ожирением. Эти результаты могут открыть широкие возможности для будущей работы: от изучения того, как QSOX1 изменяет форму каркаса вокруг кровеносных сосудов и определения того, какие части рецептора ангиотензина он может изменить, до изучения того, как различия в жире, окружающем сосудистую сеть, влияют на то, где наиболее вероятно развитие заболевания.

Результаты также открывают возможность будущих терапевтических подходов к гипертонии, включая перспективу нацеливания на QSOX1.

«Чем больше мы знаем об этих молекулярных связях, тем больше мы можем продвинуться к пониманию мира, в котором мы можем рекомендовать таргетную терапию, основанную на медицинских и молекулярных характеристиках человека», — говорит Коэн.

Источник: Рокфеллеровский университет