Многообещающие данные фазы 3 по МДД. Обнадеживающий гивиностат

При добавлении к кортикостероидам лечение исследуемым препаратом гивиностат привело к статистически и клинически значимым преимуществам у амбулаторных детей с Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) по сравнению с плацебо, включая снижение снижения мышечной функции и силы, результаты исследования EPIDYS фазы 3.

Хотя результаты оценки подъема по четырем ступенькам от исходного уровня до 72 недель, основной конечной точки исследования, ухудшились как в группе лечения, так и в группе плацебо, снижение было значительно меньшим при приеме гивиностата.

Эти данные обеспечивают «сильную дополнительную поддержку в пользу использования гивиностата в лечении МДД», сказал Мэтт Трюдо, глава ITF Therapeutics, входящей в состав Italfarmaco, которая разрабатывает препарат. Медицинские новости Medscape.

Результаты были получены накануне принятия гивиностатом 21 марта Закона о сборах с потребителей рецептурных препаратов (PDUFA) Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), который первоначально был запланирован на конец прошлого года.

МДД — это «разрушительное заболевание, для которого доступны лишь ограниченные варианты лечения», отметил Трюдо. «Если гивиностат будет одобрен FDA, он сможет обеспечить большое количество пациентов ежедневным пероральным терапевтическим средством, что может представлять собой значительный прогресс в лечении МДД».

Данные были представлены ранее в этом месяце на клинической и научной конференции Ассоциации мышечной дистрофии (MDA) в Орландо с полными результатами. опубликовано в Интернете 19 марта в Ланцет Неврология.

HDAC-ингибитор

Лечение МДД исторически включало системные кортикостероиды, которые могут вызывать побочные эффекты, или терапию, направленную на уменьшение отдельных симптомов.

В последние годы был разработан ряд таргетных методов лечения, «однако, в отличие от гивиностата, многие из них подходят только для определенных подтипов заболевания», пишут исследователи.

Гивиностат ингибирует деацетилазы гистонов (HDAC), ферменты, которые модулируют экспрессию генов и белков в мышцах.

«Механизм действия гивиностата потенциально способен ингибировать патологическую гиперактивность HDAC, пытаясь устранить каскад событий, приводящих к повреждению мышц, тем самым противодействуя патологии заболевания и замедляя разрушение мышц», — отметила компания в пресс-релизе о результатах.

Исследование EPIDYS представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы с участием 179 амбулаторных мальчиков в возрасте 6 лет и старше с диагнозом МДД, которые получали стабильное лечение кортикостероидами в течение как минимум 6 месяцев до лечения.

В общей сложности 118 пациентов получали пероральный гивиностат, а 61 пациент получал соответствующее плацебо два раза в день наряду с лечением кортикостероидами в течение 72 недель. Их оценивали каждые 12 недель в течение 72 недель.

«Надежные доказательства»

Лечение гивиностатом было связано с более медленным снижением количества подъемов по четырем ступенькам по сравнению с группой плацебо (разница с плацебо составляла 1,78 секунды; п = 0,037).

Лечение гивиностатом также привело к снижению на 40% снижения показателей амбулаторной оценки North Star (NSAA), оценочной шкалы из 17 пунктов, которая измеряет двигательную функцию, по сравнению с плацебо.

Кроме того, по сравнению с плацебо, в группе лечения наблюдалось 30%-ное снижение фракции жира в латеральной широкой мышце бедра (VLFF), что является предиктором потери способности передвигаться и индикатором прогрессирования заболевания при МДД.

«При лечении МДД основной целью является поддержание двигательной функции как можно дольше. Результаты EPIDYS предоставляют убедительные доказательства того, что гивиностат имеет потенциал для достижения этой цели», – исследователь исследования Крейг М. Макдональд, доктор медицинских наук из Калифорнийского университета. Davis Health», — говорится в пресс-релизе.

В совокупности эти данные позволяют предположить, что гивиностат может стать новым эффективным средством лечения МДД», — продолжил Макдональд.

«Дополнительная терапия»

Гивиностат в целом хорошо переносился. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением (частота ≥ 1 из 10 мальчиков), связанными с гивиностатом, были снижение количества тромбоцитов/тромбоцитопения, повышение уровня триглицеридов в крови/гипертриглицеридемия, диареяи боль в животе; ни одно из тяжелых или серьезных нежелательных явлений не было связано с лечением и не привело к прекращению участия в исследовании.

Переносимость гивиностата контролировалась путем соответствующего мониторинга и коррекции дозы. Хотя снижение дозы, в основном из-за побочных эффектов, было более частым в группе лечения по сравнению с группой плацебо (48% против 11%), 95% участников завершили исследование, отметили исследователи. Никаких других проблем с безопасностью не наблюдалось.

Комментируя выводы Медицинские новости MedscapeНик Джонсон, доктор медицинских наук, профессор и директор Центра исследований наследственных мышц Университета Содружества Вирджинии, Ричмонд, сказал, что результаты демонстрируют «скромное влияние на скорость снижения показателей у мальчиков с МДД».

«Я думаю, что для врачей это, скорее всего, станет дополнительной терапией, которая может оказаться полезной в течение длительного времени», — сказал он. «Как и в исследовании, я ожидаю, что клиницисты рассмотрят возможность применения комбинации стероидов и гивиностата для всех мальчиков с МДД, а также терапии с пропуском экзонов или генной терапии микродистрофином для тех мальчиков, которые соответствуют критериям».

Продолжающееся расширенное исследование оценивает долгосрочную безопасность и эффективность гивиностата у пациентов с МДД.

FDA приняло заявку компании на новое лекарство и предоставило приоритетное рассмотрение гивиностату в июне 2023 года. В ноябре Italfarmaco объявила, что первоначальная дата PDUFA, назначенная на 21 декабря, была продлена до 21 марта, чтобы дать агентству больше времени для проверки данных, представленных компания.

Финансирование предоставила компания Italfarmaco. Информация, раскрываемая исследовательской группе, указана в оригинальной статье.