Многочисленные открытия открывают новые пути для раннего прогнозирования траекторий болезни Паркинсона.

Тремор рук и замедление движений являются двумя наиболее широко признанными признаками болезни Паркинсона, а для многих больных первым признаком того, что что-то не так. Но к тому времени, когда проявляются эти симптомы, эти пациенты уже потеряли 50–80 процентов своих дофаминовых нейронов — массовое отмирание, вызывающее нейродегенеративное заболевание. Неисправности в дофамин-зависимых областях мозга ответственны за многие симптомы, которые непредсказуемо различаются от человека к человеку.

Диагноз в раннем возрасте, обычно до 50 лет, может предотвратить самые тяжелые симптомы на годы; когда болезнь выявляется позже, ее траектория часто бывает быстрой и тяжелой, но вместо симптомов у врачей нет инструментов для прогнозирования течения болезни.

Теперь ученые из Университета Рокфеллера сделали несколько открытий, которые открывают новые возможности для раннего прогнозирования траекторий развития болезни и лечения болезни Паркинсона. Как опубликовано в Связь с природойони обнаружили отчетливые изменения РНК как в крови живых пациентов с болезнью Паркинсона, так и в мозге умерших пациентов с болезнью Паркинсона, и определили, что существует много перекрывающихся изменений. Эти изменения в дальнейшем были связаны со многими клиническими симптомами заболевания.

По словам первого автора Крити Ирмади, способность обнаруживать молекулярные изменения в крови, которые отражают изменения в мозге, потенциально может быть использована для разработки биомаркеров, которые могли бы предсказывать траекторию болезни пациента, позволяя врачам адаптировать лечение к стадии и симптомам их заболевания. , врач по двигательным расстройствам в Лаборатории молекулярной нейроонкологии, возглавляемой Робертом Б. Дарнеллом. «Мы также считаем, что обнаруженные нами молекулярные пути имеют большой потенциал для фармакологических манипуляций», — говорит она.

Когда умирают дофаминовые нейроны

Болезнь Паркинсона, второе по распространенности нейродегенеративное заболевание в мире после болезни Альцгеймера, вызывается гибелью дофаминовых нейронов в черной субстанции, области среднего мозга. Хотя нейротрансмиттер дофамин часто ассоциируется с чувством удовольствия, он также помогает регулировать мотивацию, память, познание и движение.

Одной из дофаминзависимых областей, связанных с этими важными функциями, является полосатое тело, расположенное чуть выше черной субстанции. Стриатум состоит из двух частей: хвостатого и скорлупы. Оба изобилуют идентичными нейронами, но ведут себя по-разному, когда дело доходит до болезни Паркинсона. Когда хвостатому не хватает дофамина, следуют когнитивные нарушения. Когда скорлупа есть, управление моторикой сходит с ума. Это медленный адаптивный процесс, и молекулярные причины этих различных реакций в человеческом мозгу не установлены.

Изменения мозга

В первой части исследования исследователи секвенировали РНК из хвостатого ядра и скорлупы 35 человек, умерших от болезни Паркинсона, и сравнили их с 40 неврологически нормальными мозгами в качестве контроля. Они также изучили истории болезни тех, у кого была болезнь Паркинсона, чтобы узнать, каковы их симптомы и в каком возрасте им был поставлен диагноз.

Мозг Паркинсона был полон РНК-зависимых изменений в экспрессии генов. И впервые исследователи смогли четко связать различные молекулярные паттерны в полосатом теле с симптомами пациента.

«У пациентов с деменцией были определенные молекулярные паттерны, связанные с хвостатым телом», — говорит Ирмади, включая сигнальные механизмы, связанные с упаковкой ДНК, которая контролирует экспрессию генов, и индикаторы клеточного стресса.

У пациентов с непроизвольными судорожными движениями, известными как леводопа-индуцированная дискинезия (известный побочный эффект леводопы, основного лекарства от болезни Паркинсона), они обнаружили, что эндотелиальные клетки скорлупы, формирующие выстилку кровеносных сосудов, претерпевают молекулярные изменения, наводящие на мысль о собственной -разрушение и проницаемость сосудов, вызывающие своеобразную «негерметичность».

Возможно, что когда эти кровеносные сосуды по-разному воздействуют на этих пациентов, они имеют больший доступ к самому лекарству, вызывая слишком много лекарств в их мозгу».

Крити Ирмадей, первый автор

Хвостатое тело и скорлупа также демонстрировали отчетливые изменения, чем дольше кто-то болел. В хвостатом они обнаружили изменения в росте клеток, образующих защитную оболочку вокруг мозговых нервов, в то время как в скорлупе они обнаружили совершенно другие молекулярные изменения, свидетельствующие о старении или ускоренном старении клеток. Поскольку препараты, замедляющие клеточное старение у пациентов с болезнью Альцгеймера, в настоящее время проходят клинические испытания, «нам было интересно увидеть, как эти пути затрагиваются в скорлупе при болезни Паркинсона», — говорит Ирмади. Если лекарства окажутся эффективными при болезни Альцгеймера, возможно, аналогичный терапевтический подход можно будет использовать и при болезни Паркинсона.

Также была заметна разница между мозгом людей, у которых болезнь Паркинсона была диагностирована до 55 лет, и тех, у кого диагностировали позже. «У пациентов с более молодым началом были очень скромные изменения РНК по сравнению с контрольной группой, тогда как у пациентов с более поздним началом были изменены тысячи генов», — говорит Ирмади.

Полученные данные, по ее словам, «дали молекулярное подтверждение тому, что мы знали клинически: эти пациенты другие. Теперь мы знаем, что их мозг тоже выглядит по-другому».

Кровные узы

Во второй части исследования команда изучила РНК из образцов крови, взятых у 479 человек в банке данных Инициативы маркеров прогрессирования болезни Паркинсона, и сравнила их со 195 контрольными образцами.

«Мы хотели увидеть, каково совпадение между мозгом и кровью», — говорит Ирмади.

Они обнаружили, что в крови людей с болезнью Паркинсона уровень экспрессии сотен РНК значительно повышался или понижался, и, что примечательно, эти изменения РНК изменялись одинаково в хвостатом и скорлупе. Многие РНК, которые, как ожидается, будут играть роль в функциях нервных клеток головного мозга, на самом деле оказались наиболее измененными РНК, обнаруженными в крови. Эти РНК, связанные с функцией нервных клеток, также больше менялись в крови с ухудшением тяжести заболевания. Точно так же РНК, связанные с деменцией хвостатого мозга, также были изменены в том же направлении в крови живых пациентов с когнитивными проблемами.

Исследователи также обнаружили, что кровь отличалась между теми, у кого болезнь началась в более молодом возрасте, и теми, у кого заболевание началось позже. Точно так же, как в мозге людей с болезнью Паркинсона, у которых позже развилась болезнь Паркинсона, было больше изменений РНК, так же было и в крови живых пациентов с болезнью Паркинсона.

Хотя они были «взволнованы, заметив это соответствие между кровью и мозгом», — говорит Ирмади, — «на самом деле мы не знаем, почему это происходит. Некоторые РНК из мозга просто отражаются в крови, или болезнь Паркинсона является мультисистемной». заболевание, имеющее общие паттерны экспрессии генов в разных системах организма?»

Хотя такие вопросы остаются, Ирмади возлагает большие надежды на возможности, которые могут появиться в результате их открытий, включая инструменты для прогнозирования течения болезни и новые возможности лечения. «Я думаю, что наши результаты вызовут волнение по поводу перспектив исследований болезни Паркинсона, сфокусированных на крови», — говорит она.