Могут ли неинвазивные капли в нос убить смертельные опухоли головного мозга?

Исследователи разработали неинвазивное лекарство, вводящееся через нос, которое успешно устраняет смертельные опухоли головного мозга у мышей.

Их технология использует точно спроектированные структуры, собранные из наноматериалов, для доставки в мозг мощных противоопухолевых лекарств через назальные капли.

Новый метод доставки менее инвазивный, чем аналогичные методы лечения, находящиеся в разработке, и было показано на мышах, что он эффективно лечит глиобластому, усиливая иммунный ответ мозга.

Результаты появляются в ПНАС.

Глиобластома Опухоли образуются из клеток головного мозга, называемых астроцитами, и являются наиболее распространенным видом рака головного мозга, поражающим примерно трех из 100 000 человек в США. Глиобластома обычно прогрессирует очень быстро и почти всегда приводит к летальному исходу. Лекарственных методов лечения этого заболевания не существует, отчасти потому, что доставка лекарств в мозг остается чрезвычайно сложной задачей.

«Мы хотели изменить эту реальность и разработать неинвазивное лечение, которое активирует иммунный ответ на атаку глиобластомы», — говорит Александр Х. Стег, профессор и заместитель заведующего исследованиями в отделении нейрохирургии Медицинского университета Вашингтонского университета в Сент-Луисе и соавтор исследования. Стег также является директором по исследованиям Центра опухолей головного мозга при онкологическом центре Сайтмана, расположенного на базе Barnes-Jewish Hospital и WashU Medicine.

“Благодаря этому исследованию мы показали, что точно спроектированные наноструктуры, называемые сферическими нуклеиновыми кислотами, могут безопасно и эффективно активировать мощные иммунные пути в мозге. Это по-новому определяет, как можно достичь иммунотерапии рака в труднодоступных опухолях”.

Опухоли глиобластомы известны как «холодные опухоли», поскольку они не вызывают естественный иммунный ответ организма, в отличие от так называемых «горячих опухолей», которые легче лечить с помощью иммунотерапии. Исследователи разработали способы вызвать иммунную реакцию против опухолей путем стимуляции внутриклеточного пути, называемого STING, что означает стимулятор генов интерферона. STING срабатывает, когда клетка обнаруживает чужеродную ДНК и активирует иммунную систему для реагирования на угрозу.

Предыдущие исследования показали, что препараты, активирующие STING при опухолях глиобластомы, могут подготовить иммунную систему организма к более эффективной борьбе с раком. Однако эти агенты быстро разрушаются в организме, и для того, чтобы они подействовали, их необходимо доставить непосредственно в опухоль. Поскольку для устойчивого эффекта требуется повторное введение дозы, использование прямого внутриопухолевого введения требует высокоинвазивных процедур.

«Мы действительно хотели свести к минимуму необходимость проходить через это пациентов, когда они уже больны, и я подумал, что мы могли бы использовать платформы сферических нуклеиновых кислот для доставки этих лекарств неинвазивным способом», — говорит Аканкша Махаджан, научный сотрудник лаборатории Стега и первый автор исследования.

Чтобы решить эту проблему, команда Стега сотрудничала с соавтором Чадом А. Миркиным, директором Международного института нанотехнологий и профессором химии Северо-Западного университета, и его командой. Миркин изобрел сферические нуклеиновые кислоты — класс наноструктур, в которых ДНК или РНК плотно располагаются вокруг ядра наночастицы, и показал, что они обладают большей терапевтической эффективностью по сравнению со стандартными методами доставки. Исследователи подготовили новый класс сферических нуклеиновых кислот с золотыми ядрами, усеянными короткими фрагментами ДНК, которые запускают активацию пути STING в специфических иммунных клетках. Чтобы доставить эти лекарства в мозг, команда обратилась к носу.

Интраназальная терапия изучалась как потенциальный метод доставки лекарств, воздействующих на мозг, но еще не было разработано наноразмерной терапии с использованием этого метода для активации иммунного ответа против рака мозга.

«Впервые было показано, что мы можем увеличить активацию иммунных клеток при опухолях глиобластомы, когда доставляем наноразмерные терапевтические средства из носа в мозг», — говорит Махаджан.

Команда хотела показать, что этот подход можно использовать для избирательной доставки лекарства в мозг и что оно будет действовать на соответствующие клетки, как только попадет туда. Для первой цели они использовали молекулярную метку на сферической нуклеиновой кислоте, которая была видна в ближнем инфракрасном свете. Они обнаружили, что нанопрепарат, доставленный в виде капель в носовые ходы мышей с глиобластомой, перемещался по пути главного нерва, соединяющего лицевые мышцы с мозгом. Иммунный ответ, вызванный в мозге лекарством, был сконцентрирован в специфических иммунных клетках, особенно в самой опухоли, и вызвал некоторые полезные реакции в лимфатических узлах. Лекарство не распространилось на другие части тела, где могло бы вызвать нежелательные побочные эффекты.

Исследования иммунных клеток внутри и вблизи опухоли показали, что терапия успешно активировала путь STING и вооружила иммунную систему для борьбы с опухолью.

При применении в сочетании с препаратами, предназначенными для активации Т-лимфоцитов, другого типа иммунных клеток, новая терапия уничтожала опухоли всего за одну или две дозы и вызывала долговременный иммунитет против их рецидивов. В совокупности результаты оказались намного лучше, чем у нынешних методов иммунотерапии, активирующих STING.

Стег предупредил, что активация пути STING не способна вылечить глиобластому без усиления со стороны других терапевтических подходов. Одного включения пути STING недостаточно для борьбы с глиобластомой, потому что у опухоли есть много способов заблокировать или отключить иммунный ответ, который призван активировать STING. Его команда стремится добавить к своей наноструктуре способности, которые активируют другие иммунные реакции. Это может позволить врачам удвоить или утроить терапевтические цели за одну терапию.

«Этот подход дает надежду на более безопасное и эффективное лечение глиобластомы и, возможно, других видов рака, резистентных к иммунному лечению, и знаменует собой важный шаг на пути к клиническому применению», — говорит Стег.

Поддержка этой работы поступила от Национального института рака НИЗ, Фонда исследования меланомы, Чикагской онкологической бейсбольной благотворительной организации при Онкологическом центре Лурье Северо-Западного университета, а также грантов от Cellularity, Alnylam и AbbVie. Визуализация в онкологическом центре Сайтмана. Визуализация рака у мелких животных проводилась при поддержке грантов Национального института здравоохранения США и гранта онкологического центра Национального института рака. ПЭТ и МРТ были поддержаны грантом Комплексного онкологического центра Роберта Х. Лурье.

Ответственность за содержание несут исключительно авторы, и оно не обязательно отражает официальную точку зрения НИЗ.

Конкурирующие интересы: Александр Стег является акционером компании Exicure Inc., которая разрабатывает терапевтические платформы SNA. Миркин является акционером компании Flashpoint, которая разрабатывает методы лечения на основе SNA. Стег и Миркин являются соавторами патента US20150031745A1, в котором описаны наноконъюгаты SNA, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Источник: Вашингтонский университет в Сент-Луисе