Эта статья была проверена в соответствии с редакционным процессом и политикой Science X. Редакторы выделили следующие атрибуты, гарантируя при этом достоверность контента:
проверенный фактами
надежный источник
корректура
Хорошо! Гуманиновый вариант P3S обогащен долгожителями APOE4. ( а ) Митохондриально-геномное расположение smORF гуманина и мутации P3S. Частота P3S ниже схемы расположения. Ниже частоты находится аминокислотная последовательность гуманина и изменение третьего остатка, вызванное P3S; n = 146. (б) Частота APOE4 в зависимости от возраста в когорте Альберта Эйнштейна (черная линия). Частота присутствия гуманина P3S в возрасте 100 лет в APOE4 составляла 30% (выделена розовой точкой); n = 1139. (c) Круговая диаграмма, иллюстрирующая обогащение гуманина P3S у долгожителей APOE4 (p <0,002; критерий хи-квадрат); n = 146. (d) Прямоугольная диаграмма, иллюстрирующая показатели MMSE у лиц без и с APOE4, окрашенных лицами без (серый) и с (розовым) P3S. Носители APOE4 с P3S имели более высокие показатели MMSE по сравнению с носителями APOE4 без P3S (p <0,05; непараметрический критерий Манна-Уитни). Фото: Стареющая клетка (2024 г.). DOI: 10.1111/acel.14153
× закрыть
Вариант гуманина P3S обогащен долгожителями APOE4. ( а ) Митохондриально-геномное расположение smORF гуманина и мутации P3S. Частота P3S ниже схемы расположения. Ниже частоты находится аминокислотная последовательность гуманина и изменение третьего остатка, вызванное P3S; n = 146. (б) Частота APOE4 в зависимости от возраста в когорте Альберта Эйнштейна (черная линия). Частота присутствия гуманина P3S в возрасте 100 лет в APOE4 составляла 30% (выделена розовой точкой); n = 1139. (c) Круговая диаграмма, иллюстрирующая обогащение гуманина P3S у долгожителей APOE4 (p <0,002; критерий хи-квадрат); n = 146. (d) Прямоугольная диаграмма, иллюстрирующая показатели MMSE у лиц без и с APOE4, окрашенных лицами без (серый) и с (розовым) P3S. Носители APOE4 с P3S имели более высокие показатели MMSE по сравнению с носителями APOE4 без P3S (p <0,05; непараметрический критерий Манна-Уитни). Фото: Стареющая клетка (2024 г.). DOI: 10.1111/acel.14153
Исследователи из Школы геронтологии имени Леонарда Дэвиса при Университете Южной Калифорнии обнаружили генетическую мутацию в небольшом митохондриальном белке, который может способствовать долголетию, сохранять когнитивные функции и защищать от болезни Альцгеймера среди носителей APOE4, гена, связанного с резким увеличением риска развития Болезнь Альцгеймера.
В исследовании долгожителей, проведенном в сотрудничестве с учеными из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, было обнаружено, что вариант, влияющий на митохондриальный микропротеин, называемый гуманином, более распространен у людей, достигших 100-летнего возраста, несмотря на наличие аллели APOE4, которая предрасполагает к предрасполагающему заболеванию. людей к болезни Альцгеймера и более ранней смерти.
В серии анализов исследователи обнаружили, что наличие варианта (названного P3S-гуманином) у носителей APOE4, по-видимому, сохраняет когнитивные функции. Вариант P3S считается чрезвычайно редким среди населения в целом и встречается в основном у людей еврейского происхождения ашкенази. Субъекты были включены в проект Эйнштейна «Гены долголетия» — исследование, в котором приняли участие более 500 здоровых долгожителей, почти долгожителей и их детей.
«Это новое исследование проливает свет на гены устойчивости, которые помогают людям жить дольше, и частично объясняет, почему некоторые люди с высоким риском развития болезни Альцгеймера избегают этого», — сказал старший автор Пинчас Коэн, заслуженный профессор геронтологии и биологических наук и декан Университета Южной Калифорнии Леонарда. Школа Дэвиса. «Это также открывает новое направление для изучения методов лечения, основанных на митохондриальных микропротеинах».
Результаты появились в Интернете в журнале Aging Cell.
«Эта работа показывает невероятную полезность изучения долгожителей для открытия новых целей для здорового долголетия», — сказал соавтор Нир Барзилай, директор Института исследований старения Эйнштейна.
Помимо демонстрации прямого связывания и стабилизирующего воздействия P3S-гуманина на вредный белок APOE4, исследователи показали, что введение микропротеина P3S мышам, сконструированным для экспрессии человеческого APOE4 (и развития состояния, подобного болезни Альцгеймера), уменьшало накопление бета-амилоида в их мозгу. Это накопление является ключевым признаком болезни Альцгеймера.
Митохондриальные микропротеины и старение
Коэн уже давно изучает, как различные малые митохондриальные гены могут влиять на старение. Его команда стала пионером в новой области микропротеинов и уже описала десять из них, в том числе один под названием MOTS-c, который прошел клинические испытания для снижения ожирения.
Ранее в этом году его лаборатория выявила микропротеин, обеспечивающий защиту от болезни Паркинсона (названный SHLP2), а в прошлом году они описали новый микропротеин, который также участвует в развитии болезни Альцгеймера (названный SHMOOSE). Это последнее открытие основано на предыдущих митохондриальных исследованиях команды и представляет собой достижение на стыке науки о долголетии, точного здравоохранения и открытия микробелков.
В текущем исследовании первый автор Брендан Миллер, бывший аспирант Лаборатории Коэна и нынешний постдокторант Института Солка, провел серию экспериментов, которые идентифицировали P3S, редкий вариант гуманина, который был наиболее распространен среди долгожителей ашкеназского происхождения.
Они обнаружили, что примерно у 12% этих долгожителей был этот вариант, который заменяет третью аминокислоту с пролина на серин. Напротив, частота гуманина P3S составляла менее 0,2% в других популяциях европейского и неевропейского происхождения.
APOE4 и риск болезни Альцгеймера
Люди, несущие версию гена APOE4 APOE, обычно имеют худшие последствия для здоровья по сравнению с людьми с общей версией (APOE3) и имеют значительно более высокий риск болезни Альцгеймера, а также более короткую продолжительность жизни. Однако носители APOE4, которые также унаследовали вариант P3S, были в значительной степени защищены от этих плохих результатов.
Среди долгожителей-носителей APOE4 те, у кого был гуманин P3S, превзошли тех, у кого не было варианта гуманина, в тесте на когнитивные функции, что позволяет предположить, что вариант смягчает повышенный риск, связанный с геном APOE4.
Далее команда изучила эффекты гуманина P3S, вводя белок мышам, генетически модифицированным для лечения болезни Альцгеймера, с гуманизированным геном APOE4. Лечение гуманином P3S привело к заметному снижению уровня бета-амилоида в мозге мышей. Лечение стандартной версией гуманина приводило к некоторому снижению уровня бета-амилоида, но его эффективность превосходила гуманин P3S.
Дальнейший анализ in vitro и компьютерный анализ показал, что небольшие структурные различия гуманина P3S позволяют ему более эффективно связываться с APOE4, что приводит к увеличению поглощения и разрушения бета-амилоида.
«Этот гуманин P3S, вырабатываемый митохондриями, на самом деле очень прочно связывает белковый продукт APOE4. Похоже, это помогает избавиться от вредного бета-амилоида, который накапливается в мозгу людей с болезнью Альцгеймера», — сказал Миллер. «Наши эксперименты показали, что этот вариант белка может быть причиной того, что некоторые люди с геном риска избегают болезни Альцгеймера и сохраняют хорошее здоровье мозга до старости».
Новые идеи и направления
Исследование иллюстрирует новый способ понимания того, как люди с геном APOE4 могут противостоять распространенным возрастным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, а полученные результаты также подчеркивают необходимость дальнейших исследований того, как взаимодействия между митохондриальной и ядерной ДНК влияют на старение. Исследователи говорят, что в конечном итоге это открытие открывает больше терапевтических возможностей для людей, подверженных риску возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
«В дальнейшем, поскольку гуманин P3S представляет собой микропротеин, он может служить шаблоном для разработки лекарств», — сказал Коэн. «Микропротеины намного меньше типичных белков, что дает преимущества при разработке лекарств. Кроме того, поскольку мы понимаем, где гуманин P3S связывается с белковым продуктом APOE4, разработка небольших молекул может быть жизнеспособной стратегией».
Больше информации:
Брендан Миллер и др., Вариант P3S гуманина связан с долголетием у носителей APOE4 и противостоит патологиям головного мозга, вызванным APOE4, Aging Cell (2024). DOI: 10.1111/acel.14153
2024-03-25 17:29:28
1711388965
#Недавно #обнаруженная #полезная #мутация #митохондриальной #ДНК #похоже #помогает #носителям #гена #Альцгеймера #жить #дольше
