Они объясняют, как бурый жир держит кровяное давление под контролем

Новое исследование опубликовано в журнале ‘Наукадемонстрирует, как термогенный бежевый жир, тип жировой ткани, отличный от белого жира, который помогает организму сжигать энергию, непосредственно влияет на регуляцию артериального давления.

Основываясь на клинических данных о том, что люди с бурым жиром имеют меньший риск развития гипертонии, команда из Рокфеллеровский университет (США) создали мышиные модели, не способные образовывать бурый жир (термогенное жировое отложение у мышей, наиболее похожее на бурый жир взрослого человека), чтобы увидеть, что происходит, когда эта ткань теряется.

Они обнаружили, что отсутствие бурого жира повышает чувствительность кровеносных сосудов к одному из наиболее важных сосудосуживающих гормонов, ангиотензину II, и что блокирование фермента, участвующего в жесткости сосудов и нарушении нормальной передачи сигналов, может восстановить здоровую функцию сосудов у мышей.

Опубликовано в ‘НаукаЭти результаты раскрывают ранее неизвестный механизм, вызывающий гипертонию, и указывают на необходимость более точных методов лечения, нацеленных на связь между жиром и кровеносными сосудами.

«Мы давно знаем, что ожирение увеличивает риск гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, но лежащая в его основе биология никогда не была полностью понята», — сказал Пол Коэн, директор Лаборатория молекулярного метаболизма Уэсли Р. и Уильяма Х. Джейнвей. «Теперь мы знаем, что не только сам жир, но и его тип, в данном случае бурый жир, влияет на функционирование сосудистой сети и регулирует кровяное давление во всем организме».

Коэн и его коллеги знали, что бурый жир может содержать признаки гипертонии. Бурый жир, присутствующий у новорожденных, животных и некоторых взрослых (обычно вокруг шеи и плеч), сжигает энергию и выделяет тепло, в отличие от белого жира, который хранит калории.

Предыдущие исследования показали, что люди с большим количеством бурого жира реже страдают гипертонией и другими кардиометаболическими расстройствами. Однако эти данные позволили лишь установить корреляции; Для демонстрации причинно-следственной связи потребовались контролируемые эксперименты в лаборатории.

«Мы знали, что существует связь между термогенной жировой тканью (бурым жиром) и гипертонией, но не понимали точный механизм», — объясняет Маша Коенен, постдокторант из лаборатории Коэна.

у людей

Команда разработала модели здоровых мышей, за исключением одной переменной: полной потери идентичности бежевого жира. мышиный аналог индуцируемого бурого жира у взрослых людей. Удалив ген Prdm16 специально в жировых клетках, исследователи выборочно подавили идентичность бежевого жира, изолировав эту переменную от мешающих факторов, таких как ожирение или воспаление.

«Мы не хотели сравнивать тучную мышь с худой», — говорит Коэнен. «Мы хотели, чтобы единственная разница заключалась в том, были ли жировые клетки мыши белыми или бежевыми. «Таким образом, модифицированные мыши представляют собой здорового человека, у которого, по совпадению, отсутствует бурый жир».

Это, казалось бы, незначительное изменение оказало огромное влияние. Жир, окружающий кровеносные сосуды этих мышей, начал экспрессировать маркеры белого жира, в том числе ангиотензиноген, предшественник гормона, повышающего кровяное давление. У мышей было повышенное кровяное давление, а анализ тканей выявил скопление жесткой волокнистой ткани вокруг сосудов. Более того, их артерии показали заметную гиперчувствительность к ангиотензину II.

«Мы были удивлены, увидев столь радикальное изменение жировой ткани, выстилающей сосудистую сеть», — говорит Коэнен.

Секвенирование одноядерной РНК показало, что без бежевого жира сосудистые клетки активируют генетическую программу, которая способствует уплотнению фиброзной ткани, снижению гибкости сосудов, заставляя сердце работать сильнее и повышая кровяное давление. Анализируя медиаторы, секретируемые адипоцитами бежевого жира с дефицитом жира, исследователи обнаружили, что жидкость из этих клеток сама по себе может активировать гены, которые способствуют развитию фиброзной ткани.

фермент QSOX1

Используя данные об экспрессии генов и белков, исследователи идентифицировали фермент, секретируемый этими адипоцитами, QSOX1, известный своей ролью в ремоделировании тканей при раке. Бежевый жир обычно удерживает QSOX1 деактивированным; Когда бежевая идентичность теряется, фермент вырабатывается в избытке, вызывая события, которые приводят к гипертонии. Чтобы подтвердить его роль, они создали мышей без Prdm16 или Qsox1. У этих мышей не было бежевого жира или сосудистой дисфункции, что подтверждает, что причиной является QSOX1.

Результаты показывают независимую от ожирения сигнальную ось: потеря бежевого жира высвобождает QSOX1, вызывая пагубное ремоделирование сосудов и повышая кровяное давление. Кроме того, большие клинические когорты показывают, что люди с мутациями PRDM16 имеют более высокое кровяное давление, что позволяет предположить, что наблюдения на мышах применимы и к людям.

Исследование является примером «обратный перевод», где клинические наблюдения на людях направляют исследования на животных моделях для открытия молекулярных механизмов. Коэн, который занимается лечением пациентов в Мемориальном центре Слоан-Кеттеринг, применил эту стратегию, чтобы определить новую молекулярную мишень для лечения гипертонии.

Полученные результаты могут открыть новые направления исследований: от понимания того, как QSOX1 реконструирует сосудистый каркас, до изучения того, как жир, окружающий сосуды, влияет на локализацию заболевания. Они также предлагают будущие терапевтические подходы, нацеленные на QSOX1.

«Чем больше мы понимаем эти молекулярные связи, тем ближе мы будем к миру, в котором мы сможем рекомендовать таргетную терапию, основанную на медицинских и молекулярных характеристиках каждого человека», — заключает Коэн.