Когда Виктория Грей была еще младенцем, она начала так безутешно выть во время ванны, что ее срочно доставили в отделение неотложной помощи. Диагноз: серповидно-клеточная анемия, генетическое заболевание, вызывающее приступы мучительной боли — «хуже, чем сломанная нога, хуже, чем роды», — сказал мне один врач. Словно молния потрескивала в ее теле, Грей, которой сейчас 38 лет, описал боль. Большую часть своей жизни она жила в страхе, что удар может случиться в любой момент, заставив ее бросить все и снова помчаться в больницу.
После особенно долгой и изнурительной госпитализации в колледже Грей настолько ослабла, что ей пришлось заново учиться стоять и пользоваться ложкой. Она бросила школу. Она отказалась от своей мечты стать медсестрой.
Четыре года назад она присоединилась к революционному клиническому исследованию, которое изменило ее жизнь. Она стала первым пациентом с серповидноклеточной анемией, которого лечили с помощью технологии редактирования генов CRISPR, и одним из первых людей, которых лечили с помощью CRISPR. CRISPR на тот момент был очень разрекламирован, но в основном использовался только для работы с клетками в лаборатории. Когда Грей получила экспериментальную инфузию, ученые не знали, вылечит ли она ее болезнь или же все пойдет наперекосяк внутри нее. Терапия сработала — лучше, чем кто-либо осмеливался надеяться. Благодаря своим генетически отредактированным клеткам Грей теперь живет практически без симптомов. Двадцать девять из 30 подходящих пациентов в исследовании количество приступов боли каждый год снизилось до нуля через 12 месяцев после лечения.
Результаты настолько поразительны, что эта терапия от Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics стала первым лекарством CRISPR, когда-либо одобренным, а регулирующие органы Великобритании дали зеленый свет. ранее в этом месяце; FDA, похоже, готово последовать этому примеру в ближайшие две недели. Никто еще не знает долгосрочных последствий терапии, но сегодня Грей достаточно здорова, чтобы работать полный рабочий день и заботиться о своих четырех детях. «Теперь я буду рядом, чтобы помочь дочерям выбрать свадебные платья. И мы сможем взять отпуск всей семьей». она рассказала – через год после лечения. «И мама будет рядом с ними на каждом этапе пути».
Это одобрение является важной вехой в редактировании генов CRISPR, которое было всего лишь идеей в научной статье чуть более десяти лет назад, хотя уже ожидалось, что она будет реализована. вылечить неизлечимые болезни и изменить мир. Но как конкретно? Вскоре после публикации своего плодотворного исследования Дженнифер Дудна, получившая Нобелевскую премию по химии вместе с Эммануэль Шарпантье за новаторскую работу в области CRISPR, встретилась с врачом во время поездки в Бостон. CRISPR может вылечить серповидноклеточную анемию, сказал он ей. На своем компьютере он просматривал последовательности ДНК клеток пациента с серповидноклеточной анемией, которые его лаборатория уже отредактировала с помощью CRISPR. «Лично для меня это был один из переломных моментов», — сказала мне Дудна. «Хорошо, это произойдет». И вот это произошло. Грей и такие пациенты, как она, являются живым доказательством возможностей редактирования генов. Серповидно-клеточная анемия — первое заболевание (и вряд ли последнее), которое удалось изменить с помощью CRISPR.
Все изнурительные и в конечном итоге смертельные последствия серповидноклеточной анемии происходят из-за одной генетической ошибки. Небольшая ошибка в написании ДНК Грея — буква А, которая ошибочно превратилась в Т — привела к слипанию кислородсвязывающего белка гемоглобина в ее крови. Это, в свою очередь, сделало ее эритроциты жесткими, липкими и приобрели характерную серповидную форму, склонную закупоривать кровеносные сосуды. Там, где кислород не может достичь, ткани начинают отмирать. Представьте себе, «если бы вы наложили жгут и ушли, или если бы у вас все время был сердечный приступ», — говорит Льюис Сюй, детский гематолог из Университета Иллинойса в Чикаго. Эти препятствия чрезвычайно болезненны, а повторяющиеся приступы наносят кумулятивный ущерб организму, поэтому люди с серповидноклеточной анемией иногда умирают. В среднем на 20 лет моложе.
Не все люди с серповидно-клеточной мутацией заболевают так сильно. Как еще в 1940-х годах, врач заметил, что кровь новорожденных с серповидно-клеточной анемией, что удивительно, не сильно серповидна. Младенцы в утробе матери фактически создают эмбриональную версию белка гемоглобина, чье более высокое сродство к кислороду вытягивает молекулу из крови матери. При рождении ген, кодирующий фетальный гемоглобин, начинает отключаться. Но взрослые иногда все же производят различное количество фетального гемоглобина, и чем больше они производят, как заметили ученые, тем мягче у них серповидно-клеточная анемия, как будто фетальный гемоглобин заменил дефектную взрослую версию. В конце концов генетики выяснили, какую именно серию переключателей используют наши клетки для включения и выключения фетального гемоглобина. Но и здесь они застряли: у них не было возможности самостоятельно щелкнуть выключателем.
Затем появился CRISPR. Базовая технология — это генетические ножницы, которые делают довольно точные разрезы ДНК. CRISPR в настоящее время не способен исправить опечатку A-to-T, ответственную за серповидноклеточную анемию, но его можно запрограммировать на отключение переключателя, подавляющего фетальный гемоглобин, и включение его обратно. Снип-снип-снип в миллиардах клеток крови, и в результате получается кровь, которая ведет себя как обычная кровь.
Серповидные клетки с самого начала были «очень очевидной» мишенью для CRISPR, говорит Хейдар Франгул, гематолог из Научно-исследовательского института Сары Кэннон в Нэшвилле, который лечил Грея в исследовании. Ученые уже знали, какие генетические изменения необходимы, чтобы обратить болезнь вспять. Серповидноклеточная клетка также имеет то преимущество, что поражает клетки крови, которые можно выборочно удалить из организма и отредактировать гены в контролируемой среде лаборатории. Тем временем пациенты получают химиотерапию, чтобы убить кроветворные клетки в костном мозге, прежде чем клетки, отредактированные с помощью CRISPR, будут введены обратно в их организм, где они медленно укоренятся и размножатся в течение многих месяцев.
Это долгий и изнурительный процесс, похожий на трансплантацию костного мозга с использованием собственных отредактированных клеток. Трансплантация костного мозга от донор В настоящее время это единственный способ, с помощью которого врачи могут вылечить серповидноклеточную анемию, но он сопряжен с проблемой поиска подходящего донора и риском иммунного осложнения, называемого болезнью «трансплантат против хозяина». Использование CRISPR для редактирования собственных клеток пациента устраняет оба препятствия. (А вторая генная терапия, использующий более традиционную методику инженерного вируса для полуслучайной вставки модифицированного гена взрослого гемоглобина в ДНК, также, как ожидается, вскоре получит одобрение FDA для лечения серповидноклеточной анемии. Кажется, что до сих пор он одинаково эффективен в предотвращении болевых кризисов, но разработка терапии CRISPR заняла гораздо меньше времени.)
Однако с другой стороны, серповидно-клеточная анемия неожиданно стала фаворитом в гонке по коммерциализации CRISPR. Несмотря на то, что это одно из самых распространенных генетических заболеваний в мире, оно уже давно упущенный из виду из-за кого это затрагивает: В глобальном масштабе подавляющее большинство пациентов с серповидноклеточной анемией живут в Африке к югу от Сахары. В США, около 90 процентов имеют африканское происхождение и сталкиваются с дискриминацией в сфере здравоохранения. Когда Грей, которая является Блэком, нуждалась в мощных обезболивающих, ее считали наркоманкой, ищущей наркотики, а не пациенткой в кризисе…обычная история среди больных с серповидноклеточной анемией.
На протяжении десятилетий лечение этой болезни также отставало. Серповидноклеточная анемия известна западной медицине. с 1910 годано первый препарат не было доступно до 1998 года, отмечает Вэнс Бонэм, исследователь из Национального института исследований генома человека, изучающий различия в состоянии здоровья. В 2017 годуБонэм начал собирать фокус группы расспросить пациентов с серповидноклеточной анемией о CRISPR. Многие надеялись, но у некоторых были опасения из-за истории экспериментов над чернокожими людьми в США. Грей, со своей стороны, сказала, что никогда бы не согласилась на экспериментальный протокол, если бы ей предложили его в одной из больниц, где лечили ей плохо. Несколько исследователей сказали мне, что они надеются, что серповидно-клеточная терапия войдет в другую историю: сообщество, которое было маргинализировано в медицине, является первым в очереди, чтобы получить выгоду от CRISPR.
Врачи пока не готовы называть это прямым «лечением». Долгосрочная эффективность и безопасность редактирования генов до сих пор неизвестны, и хотя терапия практически устранила болевые приступы, Сюй говорит, что повреждения органов могут накапливаться даже без острой боли. Предотвращает ли редактирование генов все эти повреждения органов? Компания Vertex, производящая эту терапию, планирует наблюдать за пациентами на предмет 15 лет.
Тем не менее, краткосрочное воздействие на жизнь пациентов огромно. «Мы бы и не мечтали об этом даже пять-десять лет назад», — говорит Мартин Стейнберг, гематолог из Бостонского университета, который также входит в руководящий комитет Vertex. Он думал, что это может облегчить болевые приступы, но устранить их почти полностью? Похоже, это чертовски близко к излечению.
Однако в будущем, как подозревает Стейнберг, эта передовая терапия будет выглядеть всего лишь «грубой попыткой». Длительный и болезненный процесс, необходимый для уничтожения неотредактированных клеток крови, делает его недоступным для пациентов, которые не могут выделить месяцы из своей жизни, чтобы передвигаться рядом с ограниченным числом трансплантационных центров в США, а также недоступным для пациентов, живущих с серповидноклеточной анемией в развивающихся странах. . В этой области уже изучаются методы, позволяющие редактировать клетки прямо внутри тела. Эта веха недавно была достигнута в печени во время исследования. CRISPR-испытание по снижению холестерина. Ученые также разрабатывают версии CRISPR, которые более сложны, чем генетические ножницы, например, такие, которые могут вставить последовательности ДНК или редактировать по одной букве за раз. Однажды врачи смогут исправить основную мутацию, которая непосредственно вызывает серповидно-клеточную анемию.
Такие прорывы откроют CRISPR возможность лечения заболеваний, которые сегодня недоступны, либо потому, что мы не можем внедрить CRISPR в необходимые клетки, либо потому, что редактирование слишком сложно. «Теперь я ежедневно получаю электронные письма от семей со всего мира с вопросами: «У моего сына или моего близкого человека это заболевание. Может ли CRISPR это исправить?» — говорит Франгул, который стал известен как первый врач, который ввел инфузию пациенту с серповидноклеточной анемией в ходе исследования CRISPR. Ответ, как правило, пока нет. Но клинические испытания уже ведутся испытания CRISPR при лечении рака, диабета, ВИЧ, инфекций мочевыводящих путей, наследственного ангионевротического отека и многого другого. «Мы открыли книгу по редактированию генов CRISPR», — сказал мне Франгул, — но это не последняя глава. Возможно, мы все еще пишем самое первое.
2023-11-27 18:38:54
1701142073
#Первая #CRISPRтерапия #уже #здесь