Считается, что регуляторы экспрессии генов играют огромную роль в расстройствах, от рака до болезней сердца. Но как именно изменения в регуляции генов влияют на биологию заболевания?
Команда ученых под руководством исследователей из Научно-исследовательского института трансляционной геномики (TGen), входящего в состав Города надежды, вместе с исследователями из Института медицинских исследований Сент-Винсента и Медицинского центра Университета Вандербильта, теперь имеет лучший ответ на этот вопрос, когда речь идет о фиброзе легких (ПФ), неизлечимом заболевании органов дыхания.
Их исследование, опубликованное сегодня в Природная генетикаявляется первым, кто рассмотрел эти различия на уровне типов клеток во всех клетках твердой ткани, в данном случае легких.
«Результаты помогут исследователям лучше понять, что не так при ПФ», — сказал Николас Банович, доктор философии, доцент TGen в отделе интегрированной геномики рака и состарший автор статьи.
Легочный фиброз является конечной стадией хронического и прогрессирующего заболевания легких. Наиболее тяжелые случаи приводят к смерти или необходимости трансплантации легких в течение трех-пяти лет. По словам Бановича, существует несколько одобренных FDA лекарств от ПФ, но они лишь умеренно улучшают продолжительность жизни.
За последние несколько лет стало ясно, что генетические факторы существенно повышают риск развития фиброза легких, но то, как эти генетические вариации приводят к заболеванию, до конца не изучено».
Джонатан Кропски, доктор медицинских наук, доцент медицины Медицинского центра Университета Вандербильта и соавтор статьи
«Наша работа сосредоточена на понимании молекулярных механизмов, которые вызывают заболевание, чтобы мы могли начать думать о методах лечения, которые будут лечить эти механизмы, а не лечить терминальную стадию фиброза», — отметил Банович.
В легочной ткани, взятой у 116 человек, 67 из которых страдали PF, исследователи TGen изучили локусы экспрессии количественных признаков (eQTL), которые представляют собой генетические вариации за пределами генов, которые контролируют экспрессию генов, или то, как гены включаются или выключаются в клетка.
Хотя предыдущие исследования выявили eQTL в легких, эти ассоциации были получены в результате исследований объемной легочной ткани, что дает лишь усредненное или комплексное представление о том, как экспрессия генов регулируется в легких.
Совсем недавно произошел большой сдвиг в попытках понять, как выглядит генетический контроль регуляции генов на уровне типа клеток, в большом количестве клеток реальной системы органов.
«Причина, по которой PF является хорошим кандидатом для такого подхода, заключается в том, что легкие человека очень сложны и состоят из десятков различных типов клеток с дискретными функциями», — сказал Банович.
Подход, использованный командой, картировал eQTL в 38 типах клеток легких. Исследователи обнаружили, что большая часть eQTL была общей для всей клеточной линии, и лишь небольшая часть была специфична для отдельного типа клеток.
Однако существовал класс eQTL, который обнаруживался либо только в здоровой легочной ткани, либо только в легочной ткани PF, и они были высокоспецифичными к типу клеток. Это говорит о том, что эти генные регуляторы могут вносить важный вклад в развитие хронических заболеваний легких, отметили исследователи.
eQTL, связанный с риском ПФ, часто обнаруживался в эпителиальных клетках, выстилающих легкие и дыхательные пути.
«Тот факт, что большая часть генетического риска заболевания локализуется в этих клетках, подтверждает теорию о том, что именно здесь происходит большая часть действий при ПФ», — сказал Банович.
Дэвис Маккарти, доктор философии, руководитель отдела биоинформатики и клеточной геномики в Институте медицинских исследований Сент-Винсента и со-старший автор статьи, сказал: «Разрешение и богатство полученных данных потребовали комплексного анализа данных», добавив: «Успех Это международное сотрудничество является данью тесной интеграции клинических, геномных и компьютерных исследователей в рамках команды».
Источник:
Научно-исследовательский институт трансляционной геномики
Ссылка на журнал:
Натри, ХМ, и другие. (2024). Локусы количественных признаков экспрессии, специфичные для типа клеток и связанные с заболеванием, в легких человека. Природная генетика. doi.org/10.1038/s41588-024-01702-0.
2024-03-29 00:20:00
1711672498
#Раскрытие #роли #регуляции #генов #при #легочном #фиброзе
