Роль периодического голодания в борьбе с нейродегенерацией болезни Альцгеймера

В преддверии Всемирного месяца осведомленности о болезни Альцгеймера News Medical взяла интервью у доктора Паулы Десплац, доцента кафедры нейронаук Калифорнийского университета в Сан-Диего. Последнее исследование Паулы, проведенное в лаборатории Desplats Lab, недавно попало в заголовки газет и показало, может ли прерывистое голодание справиться с нейродегенерацией при болезни Альцгеймера.

Исследование показало, что можно исправить циркадные нарушения, наблюдаемые при болезни Альцгеймера, с помощью ограниченного по времени питания — типа прерывистого голодания, направленного на ограничение ежедневного окна приема пищи без ограничения количества потребляемой пищи.

Мы поговорили с доктором Деспласом, чтобы получить более полное представление об основных результатах исследования и о том, как это исследование будет продвигаться к этапу клинических испытаний на людях.

Пожалуйста, представьтесь и расскажите о своем карьерном опыте?

Я Паула Деспла, доктор философии. Я доцент кафедры нейробиологии Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD), где исследую, как программы экспрессии генов изменяются в мозге, способствуя нейродегенерации при болезнях Паркинсона и Альцгеймера.

Целью моих исследований является работа на стенде, чтобы раскрыть молекулярные основы патологии, которые могут обеспечить терапевтические цели, и идентифицировать биомаркеры для лучшей диагностики этих разрушительных расстройств в клинике. Я получил докторскую степень. из Университета Мар-дель-Плата, Аргентина, и переехал в Калифорнию, чтобы изучать нейродегенерацию. В 2009 году я стал преподавателем нейробиологии UCSD.

Мои пионерские исследования в области нейроэпигенетики выявили изменения в метилировании ДНК как новые механизмы заболеваний и положили начало исследованию эпигенетических биомаркеров для улучшения и ранней диагностики болезни Паркинсона. Совсем недавно лаборатория Desplats сосредоточилась на понимании того, как изменения в циркадных часах усугубляют патологию болезни Альцгеймера, и на оценке вмешательств, которые улучшают циркадные функции для уменьшения патологии.

Можете ли вы кратко объяснить основные результаты вашего недавнего исследования относительно терапевтического потенциала циркадно-модулирующих вмешательств против прогрессирования болезни Альцгеймера?

Наше новое исследование показывает, что ограничение времени, отведенного на ежедневное кормление, без изменения количества потребляемой пищи может иметь модифицирующий заболевание эффект, исправляя нарушения мозговых ритмов и значительно улучшая как патологию мозга, так и когнитивный дефицит на трансгенных мышиных моделях болезни Альцгеймера. .

Ваше исследование подчеркивает потенциальную роль циркадных нарушений в патологии болезни Альцгеймера. Не могли бы вы подробнее рассказать, как эти нарушения могут способствовать развитию или прогрессированию заболевания?

Потеря нормального циркадного ритма является основным признаком нейродегенеративных заболеваний и наблюдается более чем у 80% пациентов с болезнью Альцгеймера в виде нарушения режима сна, включая засыпание и сохранение сна, а также снижения когнитивных функций вечером (закат).

Хотя в этой области до сих пор нет точной уверенности в том, как циркадные нарушения способствуют развитию болезни Альцгеймера, циркадная дисфункция нарушает ритмы транскрипции генов, которые оказывают глубокое влияние на клеточные функции, поведение и болезни, и новые данные свидетельствуют о том, что это циркадное нарушение способствует развитию патологического каскада. путем ускорения нейровоспаления и нейродегенерации головного мозга.

Изображение предоставлено: EdgeCreative/Shutterstock.com

Концепция ограниченного по времени кормления (TRF), по-видимому, привела к значительному улучшению компонентов заболевания в вашем исследовании. Не могли бы вы описать основной механизм, с помощью которого TRF положительно влияет на время поведения, патологию заболевания и память на моделях мышей с болезнью Альцгеймера?

Наши данные показывают, что TRF способен нормализовать паттерны транскрипции генов, контролируемых циркадными ритмами, в мозге трансгенных мышей на моделях болезни Альцгеймера. Важно отметить, что такие TRF-зависимые транскрипционные изменения, по-видимому, опосредуются белком поликомбного комплекса Bmi1, который регулирует клеточное старение, контролирует реакцию на повреждение ДНК и снижается с возрастом в мозге.

Другими важными эффектами, которые мы наблюдали, были улучшение времени, необходимого для засыпания, и общего сна. Эти результаты клинически значимы, поскольку пациенты с болезнью Альцгеймера испытывают трудности с засыпанием и сном, что может существенно повлиять на память и другие физиологические процессы. Еще одним убедительным открытием стали доказательства улучшения путей холестерина и ремоделирования сосудистого и внеклеточного матрикса в головном мозге. Эти результаты могут привести к пониманию положительного влияния TRF на патологию, например, увеличение клиренса бета-амилоида.

Ваше исследование показало, что TRF уменьшает отложение амилоида и увеличивает клиренс Aβ42. Не могли бы вы обсудить последствия этих результатов в контексте болезни Альцгеймера и ее потенциального терапевтического вмешательства?

Накопление бляшек бета-амилоида в головном мозге является одним из наиболее известных признаков болезни Альцгеймера. Амилоидные бляшки вызывают патологию и воспаление в окружающей ткани головного мозга, в основном состоящей из фрагмента Aβ42. У многих пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается снижение клиренса Aβ42 в спинномозговой жидкости за десятилетия до клинического начала заболевания.

Если TRF способен помочь мозгу дольше поддерживать клиренс Aβ и другие здоровые функции, это может представлять собой мощный дополнительный ранний подход к изменению начала и траектории заболевания.

Ваше исследование показывает, что кормление по времени не только влияет на метаболизм, но также оказывает более широкое влияние на нейродегенерацию и циркадную ритмику. Не могли бы вы рассказать подробнее, какое отношение плейотропный характер питания по времени имеет к нашему пониманию болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера — сложное многофакторное нейродегенеративное заболевание, которое начинается за несколько лет (если не десятилетий) до проявления клинических симптомов. Таким образом, вполне уместно, что патология Альцгеймера, по-видимому, улучшается благодаря широкомасштабным плейотропным эффектам, вызванным циркадной модуляцией через TRF.

С появлением более чувствительных клинических биомаркеров начала и прогрессирования заболевания все большее число пациентов будет получать раннюю диагностику возрастающего риска болезни Альцгеймера. Однако в настоящее время не существует стандарта лечения таких случаев, и ограниченное по времени питание может, таким образом, представлять собой терапевтический подход, который можно использовать на ранних стадиях заболевания.

Ограниченное по времени кормление, по-видимому, может изменить траекторию развития болезни Альцгеймера. Как вы представляете себе трансляционное применение TRF как доступного подхода для удовлетворения острой потребности во вмешательствах, которые могут замедлить или остановить прогрессирование заболевания?

Ограниченное по времени кормление — это изменение образа жизни, которое можно легко и немедленно интегрировать в нашу повседневную жизнь. Этот диетический подход может стать эффективным способом заметно улучшить жизнь людей, затронутых этим заболеванием.

Не могли бы вы рассказать о каких-либо проблемах или ограничениях, с которыми столкнулись во время вашего исследования, и о том, как эти результаты могут проложить путь для будущих исследований как в области циркадных ритмов, так и в области болезни Альцгеймера? В более широком смысле, каковы самые большие проблемы, с которыми сталкиваются исследования болезни Альцгеймера в целом?

Одной из основных проблем является многофакторная природа патологии Альцгеймера, при которой нарушения во многих биологических системах способствуют распаду нейронов. Кроме того, за исключением нескольких мутаций, связанных с заболеванием, пока не существует единого причинного фактора, который мог бы спровоцировать патологию.

Может быть сложно изучить влияние лечения на пациентов, когда мозг является основным пораженным органом, поскольку он очевидно недоступен, поэтому необходимо использовать чувствительные биомаркеры для мониторинга результатов вмешательств. В то же время существуют ограничения при использовании мышиных моделей болезни Альцгеймера, поскольку они не адекватно отражают то, что наблюдается у людей с этим заболеванием.

Учитывая сложность болезни Альцгеймера и циркадные нарушения, какие аспекты вашего исследования, по вашему мнению, должны быть дополнительно изучены или подтверждены в клинических исследованиях на людях?

Мы заинтересованы в расшифровке молекулярных механизмов и клеточно-специфичных путей, участвующих в нарушении циркадной регуляции на ранних стадиях заболевания, поскольку эти исследования могут открыть новые терапевтические цели, которые могут замедлить прогрессирование заболевания.

Терапевтический потенциал циркадно-модулирующих вмешательств является интересной областью исследований. Основываясь на ваших выводах, какими будут следующие шаги с точки зрения внедрения этого исследования в потенциальное лечение пациентов с болезнью Альцгеймера?

Следующим шагом, конечно, будет проведение хорошо спланированного пилотного клинического исследования. Мы надеемся применить результаты нашего исследования в клинике, чтобы проверить возможность практиковать ограниченное по времени питание для пациентов с когнитивными нарушениями или деменцией, а также определить, дает ли эта диета те же преимущества для людей, что и те, которые мы наблюдали на животных моделях. Исследование такого рода требует доверия и сотрудничества между семьями, врачами, клиническими группами и исследователями.

Как ваше исследование может повлиять на более широкое понимание того, как образ жизни и факторы окружающей среды могут влиять на нейродегенеративные заболевания, выходящие за рамки традиционных фармацевтических подходов?

Наши результаты согласуются с растущими данными, указывающими на то, что болезнь Альцгеймера необходимо лечить, чтобы отразить ее сложную этиологию и патологию. Такие подходы могут включать изменения в образе жизни и поведении, которые дополняют фармацевтические вмешательства и могут быть высокоэффективными в замедлении и предотвращении прогрессирования заболевания.

Изображение предоставлено: Ораван Паттаравимончай/Shutterstock.coм

В заключение, ваше исследование проливает свет на связь между циркадными нарушениями, ограниченным по времени питанием и болезнью Альцгеймера. Не могли бы вы обобщить основные выводы и последствия ваших выводов как для научного сообщества, так и для людей, страдающих болезнью Альцгеймера?

Вывод, который мы хотели бы подчеркнуть, заключается в том, что циркадная модуляция с помощью ограниченного по времени питания эффективна для изменения множества патологических и поведенческих черт болезни Альцгеймера на мышиных моделях. Наша работа подчеркивает важность будущих исследований, чтобы лучше понять терапевтический потенциал ограниченного по времени питания как мощного подхода, который может значительно изменить траекторию заболевания у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Где читатели могут найти дополнительную информацию?

О докторе Пауле Деспла

Паула Десплац, доктор философии, доцент кафедры нейронаук Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) и исследует, как программы экспрессии генов изменяются в мозге, способствуя нейродегенерации при болезнях Паркинсона и Альцгеймера. Ее исследования направлены на то, чтобы работать на стенде, чтобы раскрыть молекулярные основы патологии, которые могут обеспечить терапевтические цели и определить биомаркеры для лучшей диагностики этих разрушительных расстройств в клинике. Доктор Деспла получила докторскую степень. из Университета Мар-дель-Плата, Аргентина, и переехал в Калифорнию, чтобы изучать нейродегенерацию.

Она стала преподавателем нейробиологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско в 2009 году. Ее новаторские исследования в области нейроэпигенетики выявили изменения в метилировании ДНК как новые механизмы заболеваний и положили начало исследованию эпигенетических биомаркеров для улучшения и ранней диагностики болезни Паркинсона.

Совсем недавно лаборатория Desplats сосредоточилась на понимании того, как изменения в циркадных часах усугубляют патологию болезни Альцгеймера, и на оценке вмешательств, которые улучшают циркадную функцию для уменьшения патологии.