Исследование фактора роста показывает потенциальный прорыв в лечении ожирения

«Эпидемия ожирения» захлестнула мир. Медицинские, хирургические, связанные с физическими упражнениями и диетические меры продаются во всем мире для предотвращения или уменьшения этого состояния.

Новая статья в Природа обсуждает влияние фактора роста, показавшего многообещающие результаты на мышах в ходе испытания на ожирение.

Изучать: GDF15 способствует снижению веса за счет увеличения расхода энергии в мышцах. Изображение предоставлено: 279photoStudio/Shutterstock.com

Введение

Диетические ограничения часто рекомендуются в программах по снижению веса. Он направлен на снижение калорий, доступных для организма, тем самым способствуя катаболизму накопленных липидов из депо для хранения жира, особенно висцерального жира.

Он также улучшает чувствительность периферических тканей, особенно скелетных мышц, к гормону инсулину, который способствует поглощению и утилизации глюкозы, тем самым снижая уровень глюкозы в крови.

Однако большинству людей легче добиться снижения веса, чем поддерживать его. Отчасти это связано с тем, что строгие диетические ограничения приводят к тяге, которая преодолевает мотивацию воздерживаться от определенных вкусных продуктов.

В текущем исследовании ученые кормили грызунов жирной пищей и рекомбинантным фактором дифференциации роста 15 (GDF15). Этот белок содержится в почках и тканях печени в больших количествах. Однако он может синтезироваться во всех типах клеток при определенных стрессовых условиях.

Впервые было обнаружено, что GDF15 вырабатывается раковыми клетками и макрофагами и вызывает сильную потерю веса. Это предотвратило развитие ожирения и резистентности к инсулину у мышей, даже если их кормили пищей с высоким содержанием жиров.

GDF15 приводил к потере веса у таких грызунов и уменьшал безалкогольное жировая болезнь печени (НАЖБП) при нормализации уровня глюкозы в крови.

В заднем мозге эти эффекты опосредованы α-подобным путем рецептора семейства нейротрофических факторов глиальных клеток (GFRAL).

Предыдущие исследования показывают, что примерно через десять дней GDF15 вызывает снижение потребления пищи мышами, что приводит к потере веса. Это, по-видимому, предполагает, что основной эффект этого фактора на потерю веса заключается в подавлении аппетита.

Однако потребление энергии, расход и масса тела взаимосвязаны. Таким образом, потеря веса или снижение потребления энергии обычно снижает расход энергии. Эта реакция, называемая адаптивным термогенезом, представляет собой контррегуляторный механизм, повышающий шансы на выживание в условиях нехватки пищи.

Короткий период большинства исследований на грызунах не позволяет выявить такие изменения, которые происходят после более продолжительного ограничения калорийности. Опять же, мыши, содержащиеся при комнатной температуре, то есть при 21°C, имеют температуру ниже предпочтительной для них (29°C), вызывая симпатические реакции. Это может предотвратить потерю веса в ответ на β-адренергические агенты.

Это привело к текущему исследованию, изучающему, как эти взаимосвязанные факторы влияют на потерю веса после использования GDF15 на моделях мышей.

Что показало исследование?

В этом эксперименте мышей содержали при их термонейтральной температуре 29°C и давали диету с высоким содержанием жиров, богатую фруктозой. Это привело к увеличению веса, резистентности к инсулину и изменениям неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

На тканевом и транскрипционном уровнях изменения отражали изменения у людей, придерживающихся типичной западной диеты.

Мышей обрабатывали GDF15 в начале светового и темнового циклов. Мыши едят больше всего во время темного цикла. В первом случае их потребление пищи было снижено на треть, а во втором — почти вдвое, что согласуется с разницей в потреблении пищи в нормальных условиях в эти две фазы.

Доказав это, исследователи затем разделили следующую группу мышей на три дозовые группы: 0,3, 1 и 5 нмоль на кг GDF15, вводимые в начале светового цикла, в течение шести недель, с контрольной группой для сравнения. .

Всем группам давали диету с высоким содержанием жиров, а фактическое количество, потребляемое каждой мышью, измеряли и сопоставляли между экспериментальной группой и контрольными мышами.

Эта длительная фаза лечения GDF15 привела к ожидаемому дозозависимому снижению потребления пищи. У мышей, получавших самую низкую дозу, не было обнаружено значительного эффекта.

В двух других экспериментальных группах обработанные и контрольные мыши, которых кормили парами, показали одинаковые тенденции потери веса в течение первых десяти дней. После этого периода потеря массы тела выровнялась у мышей, которых кормили парами.

Напротив, когда GDF15 давали более десяти дней, происходила устойчивая потеря веса, превышающая ту, что связана только с ограничением калорий. К концу эксперимента экспериментальные группы (1 и 5 нмоль/кг) потеряли около 14% и 23% массы тела соответственно по сравнению с 5% у контрольных мышей, которых кормили парами.

Большая часть этой потери была связана с потерей жировой массы. Уровни инсулина в сыворотке также снизились, как и ожидалось, исходя из снижения массы тела и жировой массы. Мыши, получавшие самый высокий уровень дозировки, показали лучший гликемический контроль и чувствительность к инсулину, чем контрольная группа.

Эти данные указывают на то, что GDF15 при хронических заболеваниях способствует снижению массы тела и снижает резистентность к инсулину в большей степени, чем одно только ограничение калорийности..”

Результаты также показали, что грызуны ели меньше, но по-прежнему расходовали энергию, как обычно, что способствовало снижению веса. Это происходило независимо от температуры корпуса, но при более низкой температуре затрачивалось больше энергии.

Потеря веса была еще выше при использовании более высокой дозы GDF15 (8 нмоль/кг), независимо от того, кормили ли мышей в начале световых или темных циклов. Это наблюдалось в двух разных группах мышей, которых кормили парами, в другом исследовательском центре.

НАСГ улучшился у мышей, получавших GDF15, по сравнению с контрольной группой, подвергавшейся только ограничению калорий, что свидетельствует о независимом эффекте GDF15.

GDF15 действует не только за счет подавления потребления энергии, но и за счет поддержания расхода энергии во время ограничения калорийности. Это происходит с помощью пути, в котором участвуют рецепторы GFRAL, обнаруженные только в заднем мозге.

Не наблюдалось, чтобы активность GFRAL влияла на окисление жирных кислот через β-адренергическую передачу сигналов в жировой ткани. Его предпочтительной мишенью, по-видимому, являются скелетные мышцы.

Это происходит через β-адренергические рецепторы, которые генерируют сигналы, усиливающие окисление жирных кислот и увеличивающие бесполезные кальциевые циклы в волокнах скелетных мышц у мышей.

Бесполезные циклы кальция отделяют метаболизм кальция в мышечной клетке от сокращения. Это увеличивает расход энергии скелетных мышц, что объясняет влияние GDF15 на потерю веса.

На круговорот кальция приходится половина энергии, затрачиваемой скелетными мышцами, или около 15% энергии тела. Увеличение бесполезного циклирования кальция, связанного с GDF15, таким образом, увеличит общий расход энергии примерно на 5%, или примерно на 100 ккал.

Эпидемиологические исследования с использованием двухвыборочной менделевской рандомизации (2SMR) с использованием сводных данных полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) для сравнения содержания и объема жира в печени у участников исследования UK Biobank подтвердили преимущества GDF15 в снижении содержания жира в печени. содержимого без уменьшения объема печени.

Эти данные указывают на то, что GDF15 связан со снижением НАЖБП в клинических популяциях..”

Каковы последствия?

Эффект GDF15 при введении в течение длительного периода способствует снижению массы тела и чувствительности к инсулину со снижением активности НАЖБП в большей степени по сравнению с одним ограничением калорий.

Эти данные показывают, что терапевтическое воздействие на путь GDF15-GFRAL может быть полезным для поддержания расхода энергии в скелетных мышцах во время ограничения калорийности..”

Таким образом, эффект GDF15 эквивалентен умеренному ограничению калорий.

Во время экспериментов по снижению веса необходимы дальнейшие исследования для изучения связи между GDF15, бесполезным циклом кальция в скелетных мышцах и расходом энергии в физиологии человека.