Эксперт по болезни Альцгеймера объясняет, как генетические мутации могут замедлить болезнь

Заболевания, передающиеся в семье, обычно имеют генетические причины. Некоторые генетические мутации которые непосредственно вызывают заболевание, если оно унаследовано. Другие гены риска которые влияют на организм таким образом, что увеличивают вероятность развития заболевания.

В Болезнь Альцгеймерагенетические мутации в любом из трех конкретных генов могут вызвать заболевание, а другие гены риска либо увеличивают, либо уменьшают риск развития болезнь Альцгеймера.

Некоторые генетические мутации или варианты взаимодействуют с другими генетическими изменениями, которые приводят к болезни Альцгеймера.

В некоторых случаях изменения генов могут взаимодействовать с генетическими вариантами, вызывающими болезнь Альцгеймера, и это оказывается полезным; они фактически подавляют патологические изменения в мозге, к которым обычно приводят другие мутации.

Эти варианты защитных генов могут радикально замедлить или предотвратить снижение когнитивных функций. В два последних отчеты о случаях Что касается семейной болезни Альцгеймера, мутации задерживали симптомы болезни Альцгеймера на десятилетия.

Я невролог и нейробиолог который посвятил свою карьеру изучению болезни Альцгеймера и деменции как в лаборатории, так и в клинике. Определение того, как гены влияют на химию мозга, жизненно важно для понимания того, как прогрессирует болезнь Альцгеймера, и разработки мер по предотвращению или замедлению снижения когнитивных функций.

Гипотеза амилоида

В начале 1990-х годов ученые предложили амилоидная гипотеза объяснить, как развивается болезнь Альцгеймера. Первыми нейропатологическими изменениями, обнаруженными в головном мозге больных болезнью Альцгеймера, было образование амилоидные бляшки – комки кусочков белка, называемые бета-амилоидом.

Считалось, что другие изменения в мозге при болезни Альцгеймера, такие как накопление другого типа аномального белка, называемого нейрофибриллярными клубками, развиваются позже в ходе болезни.

Бета-амилоид начинает накапливаться в мозгу до 15 лет до появления симптомов. Симптомы коррелируют с количество нейрофибриллярных клубков в мозгу – чем больше клубков, тем хуже познание. Исследователи попытались определить, будет ли эффективным лечением предотвращение или удаление амилоидных бляшек из головного мозга.

Frameborder=”0″allow=”акселерометр; Автовоспроизведение; буфер обмена-писать; зашифрованные носители; гироскоп; картинка в картинке; общий доступ к Интернету”allowfullscreen>

Представьте себе волнение научного сообщества в 1990-х годах, когда исследователи идентифицировали три разных гена, вызывающих семейную болезнь Альцгеймера, и все три были связаны с бета-амилоидом.

Первым был белок-предшественник амилоида ген. Этот ген направляет клетки на выработку белка-предшественника амилоида, который распадается на более мелкие фрагменты, включая бета-амилоид, который образует амилоидные бляшки в мозге.

Второй ген был назван пресенилин 1 или PSEN-1белок, необходимый для расщепления белка-предшественника на бета-амилоид.

Третий ген, пресенилин 2 или PSEN-2тесно связан с PSEN-1, но встречается в меньшем числе семей с семейной болезнью Альцгеймера.

Эти результаты добавили силы гипотезе амилоида, объясняющей заболевание. Однако, неуверенность и несогласие с гипотезой амилоида сложились за последние несколько десятилетий. Частично это было связано с признанием того, что некоторые другие процессы – нейрофибриллярные клубки, воспаление и активация иммунной системы – также участвуют в нейродегенерации, наблюдаемой при болезни Альцгеймера.

Гипотеза также получил значительный отпор после множество клинических испытаний попытка заблокировать действие амилоида или удалить его из мозга были неудачными. В некоторых случаях лечение имело значительные побочные эффекты. Некоторые исследователи придумать сильную защиту гипотезы. Но до тех пор, пока клиническое исследование основанные на гипотезе амилоида могут показать окончательные результаты, неопределенность останется.

Генетические открытия, имеющие значение для лечения

Подавляющее большинство – более 90% – случаев болезни Альцгеймера приходится на пожилой возраст, при этом распространенность заболевания прогрессивно увеличивается с возраста 65 лет и старше. Такие случаи в основном спорадические, без четкого семейного анамнеза болезни Альцгеймера.

Однако относительно небольшое количество семей имеет одну из трех известных генетических мутаций, которые вызывают передачу заболевания. В семейная болезнь Альцгеймера50% представителей каждого поколения унаследуют мутировавший ген, и заболевание разовьется гораздо раньше, обычно в возрасте от 30 до 50 лет.

В 2019 и 2023 годах исследователи выявили изменения как минимум в двух других генах, которые заметно задерживают появление симптомов заболевания у людей с семейными мутациями болезни Альцгеймера. Эти мутировавшие гены были обнаружены в очень большой семье в Колумбии, у членов которой к 40 годам развивались симптомы болезни Альцгеймера.

А женщина в семье несущий мутировавший ген PSEN-1 не было никаких когнитивных симптомов пока ей не исполнилось 70 лет. Генетический анализ показал, что у нее была дополнительная мутация в варианте гена, кодирующего белок, называемый аполипопротеином Еили АпоЕ.

Исследователи полагают, что мутация, названная Крайстчерчский вариант – названа в честь города в Новой Зеландии, где впервые была обнаружена мутация – ответственна за вмешательство и замедление ее болезни.

Важно отметить, что в ее мозгу было много амилоидных бляшек, но очень мало нейрофибриллярных клубков. Это говорит о том, что связь между ними была нарушена и что подавление количества нейрофибриллярных клубков также замедлило потерю когнитивных функций.

Frameborder=”0″allow=”акселерометр; Автовоспроизведение; буфер обмена-писать; зашифрованные носители; гироскоп; картинка в картинке; общий доступ к Интернету”allowfullscreen>

В мае 2023 года исследователи сообщили, что два брата и сестры в одной большой семье Также у них не возникало проблем с памятью до 60 или 70 лет, и было обнаружено, что они несут мутацию в гене, который кодирует белок под названием рилин. Исследования на мышах показывают, что рилин обладает защитное действие против отложения амилоидных бляшек в мозгу.

В мозгу этих пациентов, как и у пациента с вариантом Крайстчерча, были обширные амилоидные бляшки, но очень мало нейрофибриллярных клубков. Это наблюдение подтвердило, что клубки ответственны за потерю когнитивных функций и что существует несколько способов «отсоединить» накопление амилоида и нейрофибриллярных клубков.

Поиск лекарств, которые могли бы имитировать защитные эффекты варианта Крайстчерча или мутации рилина, может помочь задержать симптомы болезни Альцгеймера у всех пациентов. Поскольку подавляющее большинство несемейных случаев болезни Альцгеймера проявляется после 70 или 75 лет, 10-летняя задержка появления первых симптомов болезни Альцгеймера может иметь огромный эффект. снижение распространенности заболевания.

Эти результаты показывают, что болезнь Альцгеймера можно замедлить, и мы надеемся, что это приведет к появлению дополнительных новых методов лечения, которые когда-нибудь смогут не только лечить болезнь, но и предотвращать ее.

Запускается и останавливается

Несмотря на более чем 20 лет сомнений и неудач терапии, за последние несколько лет были отмечены положительные результаты трех различных методов лечения – адуканумаба, леканемаба и донанемаба – которые удаляют амилоидные бляшки и в некоторой степени замедляют потерю когнитивных функций.

Хотя до сих пор ведутся дискуссии о том, насколько замедление снижения клинически значимо, эти успехи подтверждают гипотезу амилоида. Они также предполагают, что для оптимального лечения потребуются другие стратегии.

Утверждение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2021 году первого антитело лечение болезни Альцгеймера, адуканумаб, продаваемый под торговой маркой Адухельм.был спорным. Только один из двух клинические испытания тестирование его безопасности и эффективности на людях дало положительные результаты. FDA одобрило препарат на основании этого единственного исследования. ускоренный процесс одобрения при которых лечение, отвечающее неудовлетворенным клиническим потребностям, может получить ускоренное одобрение.

Второе антитело, леканемаб, продается как Лекембибыл одобрен в январе 2023 года по тому же ускоренному пути утверждения. Это было тогда полностью одобрен в июле 2023 года.

Третье антитело, донанемаб, успешно завершило свою работу. третья фаза клинических испытаний и ожидает дополнительных данных по безопасности. Когда это будет представлено в FDA, агентство рассмотрит препарат на предмет одобрения.

Стивен ДеКоскиПрофессор неврологии и нейробиологии, Университет Флориды

Эта статья переиздана с Разговор по лицензии Creative Commons. Прочтите оригинальная статья.