FDA одобрило первый метод редактирования генов CRISPR для лечения серповидноклеточной анемии

CRISPR, технология редактирования генов, которая произвела революцию в биологических исследованиях, наконец-то доступна в качестве медицинского лечения с одобрением регулирующих органов. 8 декабря Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрил первый метод лечения CRISPR для серповидноклеточной анемии.

Лечение под названием exa-cel, разработанное компаниями Vertex и CRISPR Therapeutics, редактирует ген, участвующий в форме и функционировании эритроцитов. Похоже, что он функционально излечивает болезнь в течение как минимум одного года. Решение FDA делает США второй страной, одобрившей терапию CRISPR, после одобрения exa-cel для лечения серповидно-клеточной анемии в Великобритании в ноябре.

С научной точки зрения, экза-цел — это «невероятный актив», говорит Майкл ДеБаун, гематолог из Университета Вандербильта. Но пока рано говорить о том, будет ли лечение постоянным и без побочных эффектов, добавляет он.

FDA также одобрило другой тип генной терапии серповидноклеточной анемии, называемый lovo-cel, который производится компанией Bluebird Bio.

Что такое серповидноклеточная анемия и как работает новая терапия CRISPR?

Система CRISPR, используемая в exa-cel, нацелена на гены, которые производят гемоглобин — белок, переносящий кислород в клетках крови. При форме серповидноклеточной анемии, называемой серповидноклеточной анемией, возникают мутации в гене, называемом ГББ влияют на структуру белка, заставляя его обычно скручиваться вокруг эритроцитов в изогнутую серповидную форму. Эти серповидные клетки закупоривают кровеносные сосуды, что приводит к сильной боли и усталости. При родственном заболевании, называемом бета-талассемия, которое иногда возникает при серповидноклеточной анемии, организм не производит достаточного количества гемоглобина или эритроцитов, что приводит к появлению симптомов, вызванных низким уровнем кислорода в крови. Эти симптомы включают усталость и проблемы роста у детей.

Exa-cel направляет фермент Cas9 на ген, называемый БКЛ11А, это обычно не позволяет организму вырабатывать форму гемоглобина, обнаруженную только у плода. Cas9 деактивируется BCL11A в стволовых клетках костного мозга, где образуются эритроциты, путем разрезания его ДНК, клетки начинают вырабатывать фетальный гемоглобин и создавать эритроциты нормальной округлой формы. В новой терапии врачи удаляют собственные стволовые клетки костного мозга человека, редактируют их с помощью exa-cel, уничтожают оставшуюся часть необработанного костного мозга человека, а затем повторно вводят отредактированные клетки.

Поскольку эти отредактированные клетки в конечном итоге вновь заселяют организм, exa-cel считается «лечебной» терапией, которая теоретически будет действовать до конца жизни реципиента, хотя Vertex и CRISPR Therapeutics наблюдали за большинством участников своих испытаний менее двух лет.

Насколько эффективно лечение?

На данный момент exa-cel был протестирован только примерно у 100 человек с серповидноклеточной анемией или бета-талассемией. Тем не менее, в 2019 году FDA предоставило компаниям «ускоренное» одобрение, которое позволяет тестировать терапию на меньших группах людей, чем обычно требуется.

В этих исследованиях, которые все еще продолжаются, 29 из 30 участников исследования с серповидноклеточной анемией не испытывали боли в течение одного года из 18 месяцев после переливания экза-цела. И 39 из 42 пациентов с бета-талассемией больше не нуждались в трансплантации крови или костного мозга — стандартном лечении этого заболевания — в течение одного года после вмешательства exa-cel. Vertex и CRISPR Therapeutics продолжают отслеживать остальных участников, которые еще не достигли этого срока, и будут следить за всеми участниками в течение 15 лет.

Каковы риски?

Результаты, представленные в FDA, показывают, что exa-cel не оказывает серьезного вредного воздействия на здоровье, хотя может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и лихорадка. Но ДеБон отмечает, что участников отслеживали лишь в течение короткого времени и что проблемы могут возникнуть позже.

Еще одна проблема, поднятая FDA, заключается в том, что фермент Cas9 может оставаться активным и разрезать геном в других местах, кроме БКЛ11А, создание так называемых нецелевых мутаций. Компании смоделировали наиболее вероятные места в геноме, где фермент мог разрезаться, и не обнаружили никаких доказательств того, что это произошло у участников исследования. «В свете любой новой терапии мы сохраняем осторожный оптимизм», — говорит ДеБаун.

Какие еще многообещающие методы лечения серповидно-клеточной анемии существуют, помимо exa-cel?

Lovo-cel компании Bluebird bio, еще одна генная терапия, одобренная сегодня FDA, использует вирусный вектор для доставки функциональной версии взрослого гена, продуцирующего гемоглобин, и постоянной вставки его в геном человека. Биологические данные Bluebird, представленные в FDA, показали, что lovo-cel был эффективен у 36 человек, за которыми наблюдали в среднем 32 месяца. Десятки исследований изучают другие типы генной терапии серповидноклеточной анемии и бета-талассемии, которые обеспечивают нормальные версии ГББ или другие гены в организме.

Исследователи обнаружили, что метод, называемый гаплоидентичной трансплантацией, также может вылечить серповидноклеточную анемию. При этом методе лечения, который уже широко используется для лечения некоторых видов рака, клетки костного мозга человека заменяются клетками родителя или брата или сестры, которые на 50 процентов генетически идентичны реципиенту, но не страдают этим заболеванием. Результаты, которые будут представлены на следующей неделе на ежегодной конференции Американского общества гематологии, показали, что 88 процентов взрослых, получивших эти трансплантаты, продолжали вырабатывать нормальные эритроциты через два года. ДеБаун говорит, что этот метод может быть особенно полезен в странах с низким и средним уровнем дохода, поскольку он, вероятно, будет стоить гораздо меньше, чем редактирование генов или генная терапия.

Будут ли экза-цел или лово-клет доступны всем, кто страдает серповидноклеточной анемией?

Как и большинство методов редактирования генов, exa-cel и lovo-cell, вероятно, будут очень дорогими. Ни Vertex, ни CRISPR Therapeutics, ни bluebird bio не сообщили, сколько будут стоить их соответствующие методы лечения, но, по оценкам, цена каждого из них может достигать 2 миллионов долларов на пациента. До сих пор неясно, будут ли страховщики, особенно государственные службы, такие как Medicaid, покрывать стоимость лечения и в каких случаях они будут это делать. Серповидно-клеточная анемия непропорционально поражает людей африканского происхождения, включая афроамериканцев, у которых больше шансов получить государственную страховку через Medicaid, чем у большинства других групп в США.

ДеБаун говорит, что решение о том, следует ли использовать редактирование генов CRISPR или другой подход, такой как гаплоидентичная трансплантация, должно быть общим решением пациентов, их семей и врачей. Даже если редактирование генов окажется более эффективным для окончательного излечения от болезни, оно, вероятно, будет менее широко доступным и может занять больше времени, чем трансплантация от донора.

Тем не менее, ДеБаун говорит, что exa-cel — хороший первый шаг, и он ожидает, что технология будет улучшаться по мере того, как в течение следующего десятилетия будет изучено все больше о терапии CRISPR. «Это первая миля марафона», — говорит он.